Научная основа протокола против депрессии: что реально работает без SSRI

Автор: Chris Masterjohn, PhD Оригинал: The Science Behind The Depression Protocol (6 октября 2025) Перевод: Углеводная НЕзависимость

Этот материал не является медицинской или диетологической рекомендацией. При выраженной депрессии, суицидальных мыслях, психозе, мании или резком ухудшении состояния необходима очная медицинская помощь.

Распечатайте статью и читайте при дневном свете

Вы можете скачать «Научную основу протокола против депрессии» в виде 28-страничного PDF и распечатать его для чтения при естественном освещении — в соответствии с рекомендациями по солнечному свету из статьи «Что каждый должен делать для своего здоровья».

Скачать PDF

Краткий аудиопересказ (9 мин) — ключевые тезисы статьи

Научная основа протокола против депрессии

Протокол против депрессии содержит практические инструкции по борьбе с депрессией без SSRI и других лекарств. Эта статья объясняет стоящую за ним научную логику.

В её основе — сотни рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) психотерапии, физических упражнений и 44 различных нутриентных добавок. Этот массив литературы в двенадцать раз превышает число исследований SSRI по количеству испытаний и в пять раз — по числу участников, при этом размеры эффектов больше, риск публикационного смещения в большинстве случаев не выше, а сама природа этих стратегий позволяет безопасно комбинировать многие из них для лучшего результата, тогда как комбинирование лекарств лишь повышает риск серьёзных побочных эффектов.

Статья также ссылается на литературу по другим немедикаментозным подходам — таким как повторная транскраниальная магнитная стимуляция и электросудорожная терапия, — хотя не всё из этого вошло в итоговый протокол.

Первичные выводы: ингредиенты рецепта, необходимые для победы над депрессией

Чтобы понять, как составить рецепт борьбы с депрессией, нам нужно смотреть на контрольные группы не меньше, чем на группы лечения.

В контрольных группах, где участники депрессивны на момент включения в исследование, бездействие приводит к 10%-му улучшению за 9–24 недели, а «мониторинг» — который заключается в заполнении от двух до восьми дополнительных анкет о состоянии депрессии — приводит к 17%-му улучшению.

10%-е улучшение, вероятно, отражает регрессию к среднему — принцип, который применительно к исследованиям депрессии гласит: люди, у которых депрессия выражена сильнее среднего, со временем будут стремиться к менее выраженной депрессии. Это отражает комбинацию нескольких факторов: ошибка измерения, зафиксировавшая ваш результат как более депрессивный, чем в реальности, при повторном замере будет точнее; ситуативная депрессия будет склонна разрешаться сама, потому что ситуация изменится; и естественные колебания степени депрессии будут тяготеть ближе к вашему личному среднему при повторном измерении. Фундаментальная причина, по которой всё это направлено в сторону снижения депрессивного балла при повторном замере, в том, что исследования отбирают участников с высокими баллами. Если критерий включения требует депрессивного балла 20 или выше, то средний участник попадает в исследование, потому что обычно набирает 20 и выше, но часть людей попадает потому, что ошибка измерения, ситуация момента или естественные колебания подняли их выше 20-балльного порога, хотя обычно они ниже. Поскольку исследование требует высоких баллов, принцип «что поднялось — то упадёт» работает для этих баллов, но исследование исключает людей с необычно низкими баллами, так что нет противоположного принципа, по которому другие баллы росли бы.

Когда исследование отбирает что-то плохое на старте, это всегда будет улучшаться со временем, даже если ничего не делать.

Вот почему критически важно иметь контрольную группу, и вот почему проведение исследования без неё — непростительная трата денег и ресурсов.

Дополнительные 7% улучшения от «мониторинга» отражают то, что один небольшой элемент пазла — это осознанность. Если вы изучаете себя достаточно, чтобы знать, когда вы более депрессивны, а когда менее, вы будете склонны улучшаться, потому что получите из этого некоторые озарения. Это похоже на биофидбэк-терапию, но ближе по принципу к ведению дневника. Однако психотерапия представляет собой гораздо более целенаправленный способ получения озарений — она рассматривается в отдельном разделе ниже.

Эффект «мониторинга» может также отчасти отражать то, что люди привыкают к вопросам и начинают переформулировать свои ответы, и невозможно отделить это от подлинного улучшения благодаря осознанности.

Плацебо — самое эффективное лечение депрессии из существующих

В объединённых результатах лекарственных исследований плацебо-таблетки снижают депрессивные баллы на 40%. Лекарства снижают баллы на 54%, что означает, что 74% эффекта лекарства — это эффект плацебо. Иными словами, плацебо-эффект от приёма препарата в 2,8 раза мощнее, чем фактический фармакологический эффект самого препарата.

Нередко в исследованиях используется «плацебо-обкатка» (placebo run-in) перед началом собственно испытания. В этих фазах все получают плацебо, и если у человека наступает драматическое улучшение за первую неделю или около того, его исключают из исследования. Теория гласит, что некоторые люди более восприимчивы к плацебо-эффекту, чем другие, и их нужно отсеять. Хотя это может быть правдой, отсеивание этих быстрых респондеров снижает значение плацебо-эффекта лишь на три процентных пункта. Это указывает, что плацебо обеспечивает надежду и оптимизм как универсальные принципы, релевантные для всех.

Поскольку плацебо-обкатка лишь устраняет часть плацебо-эффекта, общее воздействие плацебо — это 40%, наблюдаемые без обкатки.

Если вычесть 10%-е улучшение в группе ожидания, обусловленное регрессией к среднему, то реальная ценность надежды и оптимизма, обеспечиваемых плацебо, составляет 30%. Однако это также подразумевает, что «реальный» объём депрессии, который мог быть улучшен, составлял лишь 90% от того, что показывали исходные баллы, и это поднимает вклад надежды и оптимизма до 33%.

Нет ни одного исследования, в котором 100% участников достигли полной ремиссии, поэтому неясно, есть ли какая-то «стена», в которую мы упрёмся и дальше которой улучшение невозможно. Если, например, максимальное среднее снижение депрессивных баллов с поправкой на регрессию к среднему составляет 49%, как следует из эффектов лекарств, то надежда и оптимизм на самом деле обеспечивают две трети рецепта, а не одну треть.

Однако я считаю, что 100%-ная ремиссия возможна, и нам просто нужно найти правильный рецепт. Поскольку депрессия многогранна, нам придётся скомбинировать исправление нутритивных дефицитов с устранением биохимически идиосинкратических потребностей, достижением важных психологических озарений и обретением воли для поведенческих изменений. Поэтому я буду исходить из того, что цель — 100%, и утверждать, что простое обретение надежды и оптимизма обеспечивает треть от этого.

Модель «mindset vs биохимия»

Психотерапия в сравнении с плацебо-таблеткой даёт дополнительные 13 процентных пунктов улучшения. Как будет показано в разделе о психотерапии, это, вероятно, потому, что она обеспечивает небольшое количество очень важных озарений, и, вероятно, очень разные подходы к психотерапии можно комбинировать для генерации озарений нескольких разных типов, которые в сумме дадут бо́льшую пользу. Тем не менее наиболее надёжное, что мы можем утверждать — с поправкой на 10% исходной депрессии, теряемой из-за регрессии к среднему, — что:

• Надежда и оптимизм составляют 33% возможной пользы
• Конкретные озарения от психотерапии (и, вероятно, других источников) дают 14,4%
• Осознанность от мониторинга может добавить 8,8%

Вместе это указывает, что общий вклад mindset составляет около 56%.

Можно поставить под вопрос, являются ли 8,8% от осознанности аддитивными к психотерапии. Например, можно утверждать, что это форма самостоятельно проводимой психотерапии, и средний эффект психотерапии по сравнению с плацебо представляет максимум, достижимый этим путём. Однако, как объясняется ниже в разделе о психотерапии, я полагаю, что потенциальный эффект психотерапии больше этого и отличается от эффекта осознанности.

С некоторым допуском на погрешность и дискуссионность аддитивности осознанности и психотерапии, всё это в целом подразумевает, что депрессия наполовину определяется mindset, наполовину — биохимией и физиологией.

Ещё один важный вывод: все виды лечения необходимо сравнивать с плацебо в двойных слепых РКИ, чтобы получить осмысленную количественную оценку их воздействия.

Упражнения и нутриенты превосходят лекарства

Как мы увидим ниже, физические упражнения и нутриентные добавки в целом превосходят лекарства при прямом сравнении, а одно исследование указывает, что гигиена сна и утренний яркий свет превосходят упражнения. Поскольку каждый из этих компонентов незаменяем для общего здоровья и благополучия, и поскольку каждый незаменимый нутриент не взаимозаменяем с любым другим, вероятно, что подлинные биохимические и физиологические эффекты этих разных вмешательств могут складываться до 100%-й эффективности против депрессии, если их синергизировать с подходами для улучшения mindset.

Логика в том, что, хотя исследования считают их «лечением депрессии» и заимствуют идею, что есть одно лекарство, которое нужно принять вместо другого, на самом деле это извращение их природы. Упражнения и незаменимые нутриенты — это то, что вам нужно в комбинации, чтобы быть здоровым, а психическое здоровье — результат общего здоровья. Если убрать искажающее облако фармацевтической перспективы, построенной на искажающем облаке медицинской диагностики, становится более вероятным, что комбинирование нескольких немедикаментозных подходов в правильном рецепте может достичь 100%-й эффективности.

Лекарства не способны на это, и их комбинирование обычно ведёт к усугублению профиля побочных эффектов.

Центральная роль гипоксии и митохондрий

Как описано в серии статей об SSRI, одна из центральных движущих сил депрессии — чрезмерная гипоксия, вызывающая митохондриальную дисфункцию. Эксперименты на животных показывают, что тренировка митохондрий для компетентного обращения с гипоксией в 25 раз более мощная защита от депрессии, чем лекарства. По этой причине Протокол против депрессии адресует гипоксию и гипоксический ответ, несмотря на отсутствие чётких рандомизированных контролируемых исследований на людях по этому центральному аспекту депрессии.

Роль нейромедиаторов

Тем не менее важную роль играют и нейромедиаторы:

• Без серотонина можно оказаться перегруженным чрезмерной идентификацией со стрессом.
• Без дофамина и норэпинефрина можно утратить мотивацию и энергию.
• Без адекватного метилирования дофамина можно застрять в руминации над депрессивными мыслями, эмоциями и паттернами.

Чтобы составить рецепт победы над депрессией, мы теперь рассмотрим результаты исследований с помощью механистических выводов о гипоксическом ответе, митохондриальной функции и метаболизме нейромедиаторов.

Литература рандомизированных контролируемых исследований

Несмотря на акцент на SSRI в медицинской практике, у этих препаратов нет более обширного массива литературы, чем у нефармакологических исследований.

SSRI изучены при депрессии или тревоге (в основном депрессии) у взрослых в 52 рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях с чуть более 10 000 участников, медианной продолжительностью 8 недель; одно исследование длилось год, практически все — 12 недель или меньше.

Только по депрессии более десяти лет назад уже было 198 исследований психотерапии с более чем 15 000 пациентов. Анализ 2023 года меньшего подмножества из 107 цифровых психологических интервенций показал, что 63% из них длились 9–24 недели, 22% — 25–48 недель и менее 10% — дольше.

По физическим упражнениям — 218 исследований с 14 170 участниками. Большинство длились 6–12 недель, но некоторые — короче, а несколько длились 24, 26, 35, 43 или 52 недели.

По добавкам — 192 исследования с 17 437 участниками. Исследования длились от 2 до 56 недель с медианой 8,6 недели.

Итого по трём типам немедикаментозных исследований мы имеем в двенадцать раз больше исследований и в пять раз больше участников, чем в плацебо-контролируемых исследованиях SSRI.

Безусловно, есть и другие препараты с исследованиями при депрессии — трициклические антидепрессанты и ингибиторы моноаминоксидазы. Если расширить охват до трицикликов и включить исследования, где два препарата сравнивались друг с другом, а не с плацебо, получается 522 исследования с 116 477 участниками.

Тем не менее суть в том, что существует очень мощный массив литературы, поддерживающей немедикаментозные методы лечения, который не уступает всей лекарственной литературе и значительно превосходит плацебо-контролируемую литературу по SSRI.

Размеры эффектов

Далее, эффекты убедительны. Размер эффекта можно оценить, скомбинировав информацию из исходных данных, степени вариации в данных и величины изменения при лечении, выраженных как сводная статистика — «g Хеджеса» или «d Коэна». Размеры эффектов для различия от плацебо:

• Лекарства: 0,33
• Психотерапия: 0,48
• Некоторые виды упражнений: 0,62
• Различные нутриентные монотерапии: 0,52–1,17

Таким образом, немедикаментозные методы имеют бо́льшие эффекты, чем лекарства.

Публикационное смещение

Мета-анализы могут искать публикационное смещение с помощью воронкообразных графиков (funnel plots). Идея в том, что маленькие исследования с меньшей статистической мощностью должны быть менее точными, но не систематически неточными — они должны быть просто более разбросаны вокруг «истинного» эффекта. Если вместо этого мы видим, что маленькие исследования показывают бо́льшие эффекты, смещённые в пользу лечения, — это признак того, что некоторые маленькие, неблагоприятные исследования никогда не были опубликованы.

Такое смещение наиболее сильно в исследованиях психотерапии, где размер эффекта сокращается вдвое при импутации предположительно пропущенных исследований. Есть некоторое публикационное смещение в исследованиях лекарств и упражнений, но не настолько, чтобы существенно изменить общий эффект. Явные признаки публикационного смещения отсутствуют в нутриентных исследованиях при рассмотрении всех добавок в совокупности, хотя малые массивы литературы по отдельным добавкам могут содержать непубликованные работы.

Таким образом, хотя у исследований психотерапии есть определённые проблемы с публикационным смещением, степень смещения их не дисквалифицирует, а исследования упражнений и добавок не хуже лекарственных.

Теперь рассмотрим каждый немедикаментозный подход, чтобы понять, как собрать эти компоненты в рецепт исцеления от депрессии без SSRI или других лекарств.

Психотерапия

Мета-анализ обобщил 198 рандомизированных контролируемых исследований по семи подходам к психотерапии, сравнивая их друг с другом, со списком ожидания, с обычным лечением или с плацебо (таблеткой или, чаще, психологической терапией, предположительно менее эффективной или неэффективной). Анализ показал, что все семь — поддерживающее консультирование, психодинамическая терапия, тренинг социальных навыков, терапия решения проблем, когнитивно-поведенческая терапия, терапия поведенческой активации и межличностная терапия — все эффективны и одинаково эффективны друг относительно друга, хотя психодинамическая и межличностная терапия не достигли статистической значимости по сравнению со списком ожидания, а межличностная была выше поддерживающего консультирования по сравнению со списком ожидания. Однако это превосходство не обнаруживалось при сравнении обоих с плацебо. Не было обнаружено влияния подтипа депрессии, способа проведения (очный и индивидуальный или иной) или наличия формального диагноза депрессии на то, работает ли лечение, насколько хорошо оно работает и какое лечение работает лучше всего.

Удивительно, что исследования с шестью или менее сессиями показали вдвое бо́льшую эффективность, чем исследования с более чем шестью сессиями.

Одна из интерпретаций: несколько сессий способны породить определённые переломные озарения о мыслях, эмоциях и отношении к ним, тогда как погружение в тему депрессии на протяжении большого числа сессий изнуряет и само по себе депрессивно.

«Вердикт птицы Додо»

Почти равная эффективность разных подходов к психотерапии получила название «вердикт птицы Додо» — по птице Додо из «Алисы в Стране чудес», которая объявляет: «Все победили, всем причитаются призы».

Однако можно возразить, что неспособность существенно различных психотерапий отличаться друг от друга на самом деле задействует нечто вроде усиленного плацебо-эффекта от воспринимаемого авторитета практика или кажущейся осмысленности и трудоёмкости интервенции, или же есть нечто гораздо более общее в проговаривании проблем, что позволило бы найти эффективную терапию просто через правильного друга, наставника или проводника любого типа.

Иными словами, если ни одна специализированная терапия не лучше другой, возможно, дело не в специализации.

Размеры эффектов по типам терапии

Если мы сфокусируемся на прямых и непрямых сравнениях с плацебо с поправкой на качество исследований, результаты выглядят так:

Хотя КПТ имеет средний размер эффекта, за ней стоит гораздо более обширный и надёжный массив литературы, чем за другими терапиями.

Размеры эффектов −0,8–0,9 в этих исследованиях означают, что терапия превосходит плацебо примерно на 30–40%, тогда как размер эффекта −0,23 означает превосходство примерно на 10%.

Если начать вычитать баллы за качество исследования на основании данных мета-анализа, нужно снять 0,38 за оценку неслепым профессионалом, 0,19 за неясное сокрытие рандомизации и 0,33 за большой размер исследования. Эти эффекты подразумевают, что до 0,9 балла может быть вычтено за проблемы качества, что разрушит эффект всего. Однако это преувеличивает наихудший сценарий, поскольку ни в одном случае средние показатели всех исследований не определялись худшим баллом качества.

Когда анализ ограничили большими исследованиями, исследований тренинга социальных навыков не осталось, все остальные терапии по-прежнему были статистически значимы, и межличностная терапия оставалась эффективнее поддерживающего консультирования, хотя это было верно относительно списка ожидания, но не относительно плацебо.

Невозможность истинного плацебо и практические выводы

Тот факт, что для психотерапии невозможно создать истинное плацебо, затрудняет твёрдые выводы, но эту область не следует наказывать за то, что её методы труднее исследовать, чем вещества в таблетках.

Однако неспособность показать превосходство конкретных методов похожа на невозможность найти разницу между вставлением игл в случайные точки тела и вставлением игл в конкретные точки по когерентной теории акупунктуры. Это привело бы не к выводу «тут ничего нет», а к выводу, что само вставление игл может быть важнее базовой теории о том, куда их вставлять.

Хотя короткий курс из шести или менее сессий любого из вышеперечисленных вариантов психотерапии — допустимый способ приобретения «навыков mindset» для разрешения депрессии, вероятно, есть множество других путей — через работу с другом, наставником или духовным проводником.

Разные озарения — не взаимозаменяемы

Если курсы из шести или менее сессий вдвое эффективнее более длинных, это подкрепляет идею о силе небольшого числа озарений.

Но если тренинг социальных навыков имеет примерно ту же эффективность, что, скажем, КПТ на основе mindfulness, мы можем предположить, что каждый генерирует совершенно разные, невзаимозаменяемые озарения. В одном случае вы учитесь, как строить отношения с окружающими, в другом — как относиться к мыслям и эмоциям, текущим внутри вас, как будто вы наблюдатель собственной психологии. Эти навыки несомненно различны.

Фармакологически-медицинская модель утопила нас в идее, что есть «болезнь» с «лечением» и что их нужно изучать по одному, потому что мы ищем минимальную дозу наиболее эффективного продукта. Наша модель сравнения лечений навязывает ложное ощущение взаимозаменяемости. Мы не видим статистической разницы и заключаем, что они взаимозаменяемы, тогда как на самом деле взаимозаменяемо лишь количество баллов, которое каждая терапия может снять с депрессивной шкалы. Это указывает, что взаимозаменяемы баллы в опроснике, а не психотерапевтические озарения.

Если отбросить эти допущения и применить здравый смысл, можно предположить, что каждый психотерапевтический подход предлагает свой набор озарений, и если собрать все наиболее применимые озарения, они как минимум сложатся, а вероятно — синергизируются.

Таким образом, возможно, психотерапия реально может дать нам 33 процентных пункта сверх плацебо вместо 14,4 — нужно лишь найти правильный способ скомбинировать наиболее продуктивные озарения разных школ.

Нужно также учитывать необходимость баланса между получением озарений и применением их на практике. Возможно, лучший подход — пройти короткий курс из шести или менее сессий одной школы, затем сосредоточиться на практическом применении озарений, и когда вы будете готовы к новым озарениям — попробовать получить их у практика другой школы.

Физические упражнения

Существует обширная и надёжная литература, поддерживающая физические упражнения как эффективную терапию депрессии, и ряд мета-анализов по конкретным популяциям помогли уточнить оптимальный тип и/или дозу. Практически все формы упражнений превосходят SSRI по размеру эффекта, но было ли превосходство упражнений над SSRI статистически значимым — не анализировалось всесторонне и не было продемонстрировано в мета-анализе. Как минимум можно утверждать, что упражнения сами по себе не хуже, а то и лучше SSRI, и в то время как SSRI могут быть вредны другими способами, упражнения полезны во множестве аспектов.

Дети и подростки

Оптимальная доза аэробных упражнений — три-четыре сессии умеренной интенсивности в неделю, по 30–45 минут каждая. Однако польза, по-видимому, ограничена подростками без формального диагноза депрессии.

Студенты

Спортивные упражнения (баскетбол, бадминтон, бег на длинные дистанции) и высокоинтенсивные интервальные тренировки значительно менее эффективны при депрессии, чем китайский цигун, тайцзи (Long Fist), силовые тренировки, бодибилдинг, пилатес, лёгкий бег трусцой, быстрая ходьба, йога, танцы, 20-минутные беговые сессии на дорожке или часовые кардиосессии на основе лёгкой гимнастики.

Предположительно, спортивные и высокоинтенсивные упражнения относительно неэффективны, потому что слишком физически стрессовые. Есть ли элемент соревновательности как чрезмерного психологического стресса по сравнению с упражнениями, направленными на себя, — неясно, но стоит это как минимум рассмотреть.

Пожилые

Наиболее эффективный тип упражнений — йога и пилатес, далее — нейромоторные тренировки (тайцзи, цигун или другие техники, фокусирующиеся на равновесии, координации, походке, ловкости и проприоцепции), затем — аэробные тренировки, и на последнем месте — силовые тренировки. Однако все формы упражнений полезны по сравнению с контролем, так что лучший подход — разносторонняя программа упражнений при условии, что вы не ставите силовые или аэробные тренировки в более высокий приоритет, чем тренировки гибкости и нейромышечную работу.

Также у пожилых оптимальная доза в «метаболических эквивалентах» (МЕТ-минутах) в неделю составляет 1000 для аэробных упражнений; 750 для силовых тренировок, ходьбы или йоги; и 500 для йоги или тайцзи. В пересчёте на время: 2,7 часа интенсивной аэробной нагрузки, 5,5 часов умеренной аэробной нагрузки, 2 часа тайцзи, 3,3 часа йоги, 2,5 часа ходьбы со скоростью ~6,5 км/ч, 5 часов неспешной ходьбы или 2 часа тяжёлых силовых тренировок в неделю.

Однако упражнения не дают эффекта у людей старше 80 лет. Это может отражать необходимость вмешательства раньше для защиты метаболического здоровья и может указывать на то, что тем, кто оставался малоподвижным после этого возраста, нужны гораздо более тщательно подобранные интервенции.

Взрослые в целом

Все формы упражнений эффективны; аэробные упражнения имеют наибольший эффект, силовые — наименьший, «тело-ум» (йога, тайцзи, цигун) — промежуточный. Однако различия между типами упражнений статистически не значимы. Оптимальные дозы: 980 MET-минут/неделю для аэробных; 710 MET-минут/неделю для йоги, тайцзи и цигуна. Силовые упражнения не имели чётко оптимальной дозы — наибольший эффект был при наибольшей исследованной дозе (~1250 MET-минут/неделю). В пересчёте: 3 часа умеренных аэробных, 2,2 часа интенсивных аэробных, 3 часа тайцзи/цигуна, 4,7 часа йоги или 3,5 часа силовых в неделю.

Сравнение данных подсказывает, что оптимальная доза аэробных упражнений почти идентична у пожилых и взрослых в целом, тогда как взрослым в целом нужно примерно на 40% больше йоги, на 50% больше тайцзи/цигуна и на 75% больше силовых тренировок.

У подростков оптимальная доза аэробной активности умеренной интенсивности составляет 600 MET-минут/неделю (2,2 часа). Сравнение показывает, что старение от 13 до 80 лет вызывает постепенное увеличение необходимого объёма аэробных упражнений в неделю.

Женщины в перинатальном периоде

Два и более часа упражнений в неделю помогают, но эффекты значительно меньше, чем в других популяциях. Отдельный анализ показал, что упражнения в пренатальный период снижали пренатальную депрессию на 67%, но не влияли на постнатальную; ещё один анализ обнаружил умеренную пользу при послеродовой депрессии. Эффекты при послеродовой депрессии, вероятно, меньше, чем при пренатальной и депрессии вне беременности, потому что женщины истощаются по нутриентам во время беременности и дефициты нутриентов становятся более релевантными, чем упражнения, а уникальные гормональные проблемы после беременности тоже могут быть вовлечены.

Танцы

При более детальном анализе танцы превосходят всё остальное. Однако это основано на малом количестве исследований, и распределение танцев по популяциям сильно смещено в пользу молодых женщин, что делает неясным, действительно ли танцы лучше других форм упражнений или их просто давали популяциям, которые с большей вероятностью их любят. Тем не менее, даже если кажущееся превосходство танцев полностью обусловлено смещением, это лишь подчёркивает важность занятия чем-то приятным: если танцы для вас — это весело, стоит рассмотреть их как свою форму упражнений.

Утренний солнечный свет

Несмотря на чрезвычайно надёжный массив литературы в пользу упражнений, одно исследование показало, что «хронотерапия», состоявшая в основном из обучения гигиене сна и 30 минут яркого светового воздействия утром, давала в 1,6 раза более высокую частоту ремиссии (62% vs 38%) через 29 недель по сравнению с ежедневной программой упражнений продолжительностью не менее 30 минут, составленной физиотерапевтом.

Витамин D

Витамин D в дозах 2000–4000 МЕ/сут может быть полезен, особенно у людей с уровнем 25(OH)D ниже 50 нмоль/л (20 нг/мл), не принимающих антидепрессанты, но с диагнозом большого депрессивного расстройства; наибольший эффект — у женщин с послеродовой депрессией. Однако эффект может ослабевать после двенадцати недель, поэтому наиболее разумный подход — регулярно измерять 25(OH)D в ходе восполнения, одновременно оценивая свои депрессивные баллы, увидеть, есть ли уровень 25(OH)D, при котором польза максимальна, и если такой уровень найден — тестировать достаточно, чтобы поддерживать его неограниченно долго.

Омега-3 жирные кислоты

Омега-3 жирные кислоты имеют обширный массив литературы за собой. Препараты омега-3, содержащие не менее 60% EPA и имеющие на 1000–2000 мг больше EPA, чем DHA, более эффективны, чем препараты с меньшим содержанием EPA. Высокие дозы омега-3 превосходят низкие, причём наивысшая использованная доза — 4400 мг EPA и 2200 мг DHA. Однако большинство исследований омега-3 длятся не более восьми недель.

Использование омега-3 на протяжении 5 или 4,7 лет для профилактики депрессии фактически привело к 13%-му повышению риска депрессии в одном исследовании и к незначимому 16%-му повышению в другом.

Таким образом, омега-3 в таких дозах следует использовать только у людей с диагностированной депрессией как 8–12-недельную интервенцию, после чего снизить до поддерживающей дозы не более 50–250 мг/сут с фокусом на DHA, а не на EPA.

Превентивное использование рыбьего жира также не предотвращает послеродовую депрессию.

Механизм

Уровни EPA в мозге чрезвычайно низки — DHA является практически единственной омега-3 жирной кислотой. У EPA есть уникальные свойства, которых нет у DHA, но они связаны в основном с вмешательством в сигнальные каскады. EPA ингибирует производство как инициирующих, так и разрешающих воспаление соединений из арахидоновой кислоты, а также вмешивается в углеводный сигналинг. Уникальная польза EPA предполагает, что EPA действует скорее как лекарство, чем как нутриент, и достигает чего-то, связанного с перезагрузкой воспаления или углеводного/инсулинового сигналинга. Тот факт, что краткосрочные исследования показывают пользу, а долгосрочные — вред, согласуется с тем, что эта перезагрузка носит краткосрочный характер.

Это дифференциал между краткосрочными и долгосрочными исследованиями выглядит точно так же, как литература по рыбьему жиру и сердечно-сосудистым заболеваниям, где исследования длительностью два года или меньше показывают пользу, а единственное исследование длительностью более четырёх лет показало вред.

Таким образом, обоснование возвращения к поддерживающей дозе с фокусом на DHA строится на использовании высоко-EPA препаратов как краткосрочной «лекарственноподобной» стратегии перезагрузки с последующим возвратом к основам здорового питания, где небольшое количество DHA — лучший выбор.

Витамин A

Хотя не существует рандомизированных контролируемых исследований, проверяющих способность витамина A защищать от депрессии, депрессия ассоциирована с низким сывороточным витамином A у взрослых старше 60 лет, а низкий статус витамина A ассоциирован с впервые возникшим, ранее не леченным большим депрессивным расстройством во всех возрастах. Витамин A играет важные роли в дофаминовой нейротрансмиссии и эндоканнабиноидной системе, а витамин D может истощать витамин A в долгосрочной перспективе, что предполагает, что масло печени трески может быть идеальным способом обеспечить комбинацию A, D и омега-3, защитить от ухудшения статуса витамина A и потенциально дать лучшие результаты, чем витамин D и омега-3 по отдельности.

Ацетил-L-карнитин

1–4 г ацетил-L-карнитина в день (с 3 г как наиболее частой дозой) высокоэффективны против депрессии и имеют почти идентичную эффективность с антидепрессантами (прозак, Cymbalta, амисульприд) при использовании в течение 7–12 недель.

SAMe (S-аденозилметионин)

Лучшее исследование

Лучшее из исследований SAMe — двойное слепое исследование, сравнившее SAMe с эсциталопрамом и плацебо в течение 12 недель. SAMe показал почти идентичный результат с эсциталопрамом, и оба превзошли плацебо. SAMe давался по 1600 мг/сут первые 6 недель, после чего доза могла быть увеличена у нереспондеров до максимума 3200 мг/сут. Эсциталопрам давался аналогично: начальная доза 10 мг/сут, максимальная — 20 мг/сут.

Депрессивные баллы в конце исследования были на 18% ниже в группах эсциталопрама и SAMe по сравнению с плацебо, но единственными статистически значимыми различиями были результаты 8-й и 10-й недели для SAMe vs плацебо. Фактически SAMe начал превосходить плацебо с первой недели, тогда как эсциталопрам не начинал превосходить плацебо до седьмой недели и никогда не достиг статистической значимости. Частота ремиссии составила 28% как для SAMe, так и для эсциталопрама, что в 1,6 раза выше 17%-й ремиссии плацебо, но эти различия также не были статистически значимы.

Другие исследования

Ещё одно исследование, не обнаружившее пользы SAMe, подчёркивает мощь плацебо-эффекта. 6 недель 1600 мг SAMe — ничего по сравнению с плацебо: депрессивные баллы упали на 42% в группе плацебо и на 49% в группе SAMe. Неэффективность SAMe явно обусловлена выше-среднестатистическим результатом плацебо.

Другие исследования перорального SAMe:

• 1600 мг/сут в течение 6 недель — идентичный результат с 140 мг имипрамина (трицклического антидепрессанта), без плацебо-контроля. Оба лечения снизили депрессивные баллы примерно вдвое.
• 1600 мг/сут в двух дозах (10:00 и 15:00) в течение 21 дня — депрессивные баллы на 56% ниже, чем у плацебо, и 61% падение от исходного уровня. Депрессивные баллы при плацебо упали на 25%. Однако SAMe вызвал впервые возникшую манию у одного человека, вероятно, через стимулирование расщепления гомоцистеина до цистеина (транссульфурация) и последующее расщепление цистеина до сульфита, который, если не окислен до сульфата, может производить S-сульфоцистеин — возбуждающий нейромедиатор.
• 1600 мг/сут в течение 30 дней — депрессивные баллы на 12% ниже, чем у плацебо (плацебо снизило на 4%, SAMe — на 13%).
• 1600 мг/сут vs 250 мг/сут дезипрамина (трициклик) в течение 4 недель — доля людей с >50% снижением баллов: 55% на SAMe и 33% на дезипрамине.

Два других исследования изучали инфузии:

• 200 мг SAMe в/в ежедневно — не снижали депрессивные баллы лучше плацебо.
• 400 мг SAMe в/в ежедневно в течение 2 недель — превзошли до 150 мг имипрамина перорально. SAMe привёл к 85% падению депрессивных баллов по сравнению с 27% для имипрамина.

Дозозависимость и половые различия

Последующие анализы первого исследования показали, что увеличение дозы с 1600 до 3200 мг в основном повышало частоту желудочно-кишечных побочных эффектов с 19% до 31,3%, и лечебный эффект наблюдался только у мужчин. Эффект, ограниченный мужчинами, несколько противоречит исследованию, показавшему пользу в популяции исключительно из постменопаузальных женщин, однако меньший 12%-й эффект там согласуется с возможностью того, что SAMe менее эффективен у женщин. При этом другие исследования в целом показывают ~50% снижение депрессивных баллов с SAMe, и одно из них — у мужчин, но большинство — с преобладанием женщин. Таким образом, SAMe весьма вероятно эффективен у женщин, но оптимальная доза для женщин может быть ниже, чем для мужчин.

Оптимальная доза

Ни одно из этих исследований не рандомизировало людей на разные дозы, так что твёрдых выводов о дозе мы сделать не можем. Однако наибольший эффект — в исследовании с ежедневными инфузиями 400 мг, а исследование с ежедневными инфузиями 200 мг не нашло пользы вообще. Некоторые источники утверждают, что пероральная биодоступность SAMe гораздо ниже 100%-й биодоступности при инфузии, но имеющиеся данные на самом деле свидетельствуют, что ниже лишь появление в плазме — во многом из-за обширного захвата и метаболизма в печени, которая является основным местом генерации и утилизации SAMe и использует его преимущественно для производства многих вещей, распространяемых по всему организму, — таких как креатин и фосфатидилхолин. Таким образом, нет оснований корректировать пероральные дозы иначе, чем инфузионные, и если их синтезировать, мы придём к выводу, что 200 мг/сут — слишком мало, 1600 мг/сут — слишком много, а 400 мг/сут — может быть в самый раз.

Это также согласуется с высокой частотой желудочно-кишечных побочных эффектов при 1600 мг/сут, ещё более высокой — при 3200 мг/сут, и тем, что 1600 мг/сут вызвали впервые возникшую манию у одного человека. Далее, поскольку сам сульфит может вызывать депрессию, возможно, что женщины хуже реагируют на 1600 мг/сут, потому что их уровни эстрогена ускоряют транссульфурацию, сдвигая их вправо по кривой «доза-ответ» и делая передозировку гораздо более вероятной.

Поэтому гораздо разумнее начинать с 400 мг/сут, дать 2 недели на проявление эффекта и титровать вверх шагами по 200 мг до максимума 1600 мг/сут, смещая к более низкой финальной дозе для женщин, чем для мужчин, но предполагая, что все будут в этом диапазоне.

Если это вызывает проблемы с бессонницей, тревогой, манией или чем-то ещё, похожим на перестимуляцию, — уместно использовать Серный протокол, но Протокол против депрессии уже включает наиболее полезные стратегии из Серного протокола для решения этих проблем, если они вызваны SAMe или белком.

Креатин

Одно исследование показало, что 5 г креатина в день вместе с эсциталопрамом снизили депрессивные баллы вдвое за 8 недель по сравнению с эсциталопрамом + плацебо. Это исследование не позволяет различить, имеет ли креатин независимый эффект или просто ускоряет эффект эсциталопрама. Особенно неясно, сохранялась ли бы разница после 12 недель и эффективен ли креатин сам по себе.

Другое исследование не нашло эффекта креатина у людей, уже принимавших различные антидепрессанты. Однако оно было значительно меньше (14 женщин и 4 мужчины вместо 52 женщин), и плацебо снизило депрессивные баллы на 50%, что является выше-среднестатистическим эффектом. Такой выше-среднестатистический эффект смог нивелировать реальный эффект SAMe в одном исследовании, тогда как другие с более низким откликом плацебо показали пользу.

Обоснование включения в протокол

Несмотря на малый массив литературы и отсутствие исследований креатина как монотерапии, креатин включён в протокол по нескольким причинам.

Во-первых, первое исследование как минимум оставляет открытой интерпретацию, что креатин независимо снижает депрессивные баллы вдвое.

Во-вторых, успех SAMe ясно подразумевает, что поддержка метилирования снижает депрессию. Хотя есть класс ферментов, использующих SAMe для формирования аденозильного радикала, подавляющее количественное использование SAMe — это метилирование, критически важное для психического здоровья. 45% SAMe расходуется на производство креатина, так что креатин экономит SAMe. Креатин — это митохондриальная энергетическая сеть, которая распространяет ценность производства АТФ в митохондриальной «электростанции» (дыхательной цепи) по остальной клетке. Он особенно важен в цитозоле, где формируется SAMe. Таким образом, улучшенный статус креатина напрямую поддерживает образование SAMe. Креатин настолько фундаментально переплетён с SAMe, что почти невозможно, чтобы SAMe был эффективен против депрессии, а креатин — нет.

В-третьих, как я описал в статье «Ваши клетки голодают по креатину», большинству людей, не съедающих 450–900 г мяса в день, и веганам, не съедающим 500 г киноа с остальными калориями из тофу или другого источника аргинина, нужно оптимизировать свой статус креатина, и для почти всех это означает приём добавки креатина. Таким образом, тот факт, что «почти всем нужен креатин», подкрепляет его использование в протоколе против депрессии.

5-HTP, триптофан и белок

5-HTP

Небольшое исследование 5-HTP 1972 года с десятью участниками показало, что 3 г 5-HTP в день в течение 3 недель увеличили вероятность улучшения в 13 раз по расчётам мета-анализа — но на основании трёх улучшившихся в группе 5-HTP и ноля в группе плацебо. Несколько более ранних исследований не показали эффекта значительно меньших количеств внутривенного 5-HTP.

В более недавнем исследовании 60 пациентов были рандомизированы на 8 недель 5-HTP или флуоксетина (прозак). 5-HTP титровался от 150 до 400 мг/сут в трёх дозах за первые 4 недели; флуоксетин — от 20 до 40 мг/сут. Оба лечения снизили средние депрессивные баллы примерно на 70% и были статистически неразличимы.

Аналогичное исследование 69 пациентов показало, что 100 мг 5-HTP работали идентично флувоксамину за 6 недель, со снижением баллов более чем вдвое.

5-HTP — это не SSRI

Хотя 5-HTP может казаться «похожим» на SSRI, поскольку является предшественником серотонина, считать их похожими — грубое непонимание SSRI. Во-первых, SSRI массивно истощают циркулирующий серотонин и, весьма вероятно, — серотонин по всему организму за пределами мозга и кишечника. Во-вторых, SSRI блокируют вход серотонина в клетку, что абсолютно критично для его функции, тогда как 5-HTP даёт клетке то, что ей нужно для самостоятельного производства серотонина. В-третьих, предшественник не заставляет серотонин находиться в синапсе, тогда как SSRI — заставляет. Поэтому предшественник несёт несравнимо меньший риск зависимости от неестественно высокой концентрации или неестественно долгого пребывания серотонина в синапсе, чем лекарство.

Триптофан

В первом исследовании 115 участников были рандомизированы на одно из четырёх лечений: 3 г триптофана/сут (в трёх дозах по 1 г), 150 мг амитриптилина (в трёх дозах по 50 мг), комбинация обоих или плацебо. Все лечения превзошли плацебо, при этом триптофан работал идентично амитриптилину, а их комбинация умеренно превосходила каждую монотерапию.

Число участников, прекративших из-за побочных эффектов, было вдвое выше в группе только амитриптилина (7), чем в группе только триптофана (3), но ноль в группе плацебо и наименьшим — в группе комбинированной терапии (1). Это создаёт впечатление, что амитриптилин значительно опаснее триптофана при изолированном использовании, но вместе они защищают от побочных эффектов друг друга.

Механизм взаимной защиты

Я предлагаю следующее объяснение. Амитриптилин ингибирует транспорт серотонина подобно SSRI, вероятно, истощая циркулирующий и общеорганизменный серотонин, и дополнительный триптофан может компенсировать это, позволяя ресинтезировать внутриклеточный серотонин. Между тем избыточный триптофан без амитриптилина может метаболизироваться в хинолиновую кислоту — возбуждающий нейромедиатор с риском чрезмерной нейростимуляции или эксайтотоксичности, — и в глутарил-КоА — промежуточный продукт катаболизма триптофана, токсичный для митохондриального энергообмена и создающий воспалительный стимул. Амитриптилин, увеличивая потребность в триптофане, эффективно снижает его дозу ниже порога накопления хинолината и глутарил-КоА. Триптофан же, увеличивая поступление, защищает от вызванного амитриптилином дефицита серотонина.

Если это объяснение верно, оно предполагает, что 3 г триптофана — это передозировка, и более низкая доза 1–2 г/сут может быть столь же эффективной и безопасной, как комбинация триптофана с амитриптилином.

Белок и триптофан в питании

Исследования триптофана не оценивали потребление белка — довольно непростительное упущение для исследований добавки аминокислоты. Среднее потребление триптофана в США составляет 826 мг/сут (977 мг у мужчин, 679 мг у женщин), при этом нижние 10% получают лишь 502 мг, а верхние 10% — 1410 мг, что почти втрое больше. Самооценка депрессии снижается с ростом потребления триптофана, но бо́льшая часть этой ассоциации обнаруживается при ниже-среднем потреблении, указывая, что многим депрессивным людям нужно дополнительные ~300 мг триптофана в день.

Общее потребление белка и его качество — гораздо более разумная основа для анализа, потому что для депрессии важны не только серотонин, но и другие нейромедиаторы, производные из других аминокислот (дофамин и норэпинефрин — из фенилаланина и тирозина).

Наблюдательно, каждое 10%-е увеличение калорий от общего белка ассоциировано с почти 40%-м снижением риска депрессии — вплоть до 25% калорий, что приближает к среднему потреблению 33,4%. Более высокое потребление белка уже не даёт большой разницы. Это предполагает, что средняя женщина должна потреблять не менее 118 г неколлагенового белка, а средний мужчина — не менее 156 г неколлагенового белка в день для минимизации риска депрессии.

Коллаген важен, но уникально беден триптофаном, поэтому должен потребляться поверх этого минимума.

Если высокое потребление белка вызывает бессонницу, тревогу, манию или другие проявления перестимуляции, — следует использовать Серный протокол; Протокол против депрессии включает наиболее полезные стратегии оттуда.

Поскольку основная причина уязвимости к депрессии — низкое потребление белка, вероятно, что участники исследования триптофана в среднем имели низкое потребление белка, и триптофан был так же эффективен, как амитриптилин, в основном потому, что лекарства, модулирующие нейромедиаторы, часто не нужны, если человек ест достаточно белка.

Цепочка синтеза

Триптофан — предшественник 5-HTP. Сравнение исследований подразумевает их равную эффективность. 5-HTP конвертируется в серотонин, а серотонин — в мелатонин, который нужен не только в циркуляции для здорового сна, но и внутри митохондрий — как антиоксидант и для поддержки энергообмена при относительной гипоксии.

Способность синтезировать 5-HTP из триптофана зависит от множества нутритивных кофакторов и от митохондриального энергообмена. Конверсия 5-HTP в серотонин проще — требует лишь витамина B6. Конверсия серотонина в мелатонин зависит от витамина B5 (пантотеновой кислоты) в форме кофермента А и от метилирования.

Лучше всего сначала обеспечить адекватное потребление белка и устранить любые дефициты микронутриентов, прежде чем прибегать к 5-HTP. Но 5-HTP может быть опробован при подозрении на генетическую проблему с его синтезом или если он даёт пользу даже после устранения всех этих проблем.

Для среднего депрессивного человека, однако, исследования поддерживают эквивалентность триптофана и 5-HTP, указывая, что большинству нужно просто больше триптофана — а значит, больше белка.

Куркумин

Два исследования куркумина. В одном, из Индии, 1000 мг куркумина/сут работали так же хорошо, как прозак за 6 недель. В другом, из Ирана, 80 мг нанокуркумина/сут снижали депрессивные баллы лучше плацебо, но лишь примерно на 7%. В первом исследовании не было плацебо, но снижение депрессивных баллов от исходного уровня составило 38% по сравнению с 1,1% в плацебо второго исследования, хотя плацебо обычно даёт 25–50% улучшения. Таким образом, наиболее вероятно, что 1000 мг/сут работают лучше, чем 80 мг нанокуркумина, но это на основании лишь одного исследования без плацебо-контроля.

Биодоступность и дозирование

Исследования показывают, что 1000 мг куркумина — это 8-кратная недодозировка, и натуральная куркума, растворённая в масле, или препарат с повышенной биодоступностью были бы лучше. Это подразумевает, что правильно дозированный куркумин может быть значительно эффективнее прозака.

Механизм: защита митохондрий от гипоксии

Когда клетки подвергаются гипоксии, куркумин сохраняет производство АТФ и мембранный потенциал митохондрий, предотвращает производство лактата, сохраняя жизнеспособность митохондрий и клеток. Хотя куркумин является антиоксидантом и снижает окислительный стресс, потеря мембранного потенциала, снижение АТФ и повышение лактата при гипоксии вызваны не активными формами кислорода, а кислородным голоданием. Эти исследования указывают, что куркумин действует подобно внутриклеточному серотонину и митохондриальному мелатонину — возможно, через активацию сигма-1 рецептора или другой механизм повышения внутриклеточного серотонина и митохондриального мелатонина. Однако избыточный куркумин оказывает противоположные эффекты.

Исследования показывают, что для пользы необходимы концентрации минимум 1–5 мкмоль/л, при этом переход к убывающей отдаче и вреду происходит при 10–20 мкмоль/л. Для достижения благотворного диапазона требуется около 8 г куркумина в день. Исследования на грызунах подразумевают, что 10–30% от этого достигнет мозга, но без накопления из-за быстрой элиминации.

Ингибирование моноаминоксидазы

Куркумин ингибирует моноаминоксидазу в тех же диапазонах концентраций. С одной стороны, это предполагает, что куркумин может продлевать жизнь дофамина, норэпинефрина и серотонина, повышая сигнальную мощь этих молекул. С другой стороны, я предложил, что моноаминоксидаза формирует «ворота», препятствующие достижению серотонином внутренней митохондриальной мембраны, кроме как при гипоксии. Куркумин мог бы усиливать присутствие серотонина у мембраны и его вход в матрикс для образования мелатонина, делая моноаминоксидазу ещё более чувствительной к ингибированию от недостатка кислорода.

Практическая форма

Biocurcumax имеет 7-кратно повышенную биодоступность и вдвое больший период полувыведения по сравнению с обычным куркумином. Этот продукт комбинирует куркумин с другими соединениями куркумы. Моделирование пищеварения показывает, что куркума, растворённая в гхи или масле, и Biocurcumax имеют сходную биодоступность, откуда следует, что натуральная куркума лучше изолированного куркумина, если можно практически потребить достаточное количество, растворённое в масле.

Для этого нужно 20–50 г порошка куркумы, смешанного с маслом, в день (доза варьируется по содержанию в корне). Практичнее использовать Biocurcumax: 1,2 г дадут эквивалент чуть более 8 г свободного куркумина в трёх капсулах.

Шафран

30 мг экстракта шафрана/сут работали идентично 100 мг имипрамина/сут, с 68% снижением депрессивных баллов за 6 недель. Та же группа показала, что шафран превосходит плацебо (22% снижения). Далее они продемонстрировали идентичность шафрана с 20 мг прозака и 40 мг циталопрама — все примерно вдвое снижали депрессивные баллы. Шафран также показал эффективность, эквивалентную прозаку, при лёгкой-умеренной послеродовой депрессии, и превосходство над плацебо у женщин с избыточным весом.

У кормящих женщин с послеродовой депрессией шафран превзошёл плацебо, снизив депрессивные баллы на 60% против 25% у плацебо.

Другая группа показала, что шафран вызвал ремиссию у 96% матерей с послеродовой депрессией по сравнению с 43% на плацебо.

Оговорки

Все статьи по шафрану — из Ирана, почти все — одной группы. Ещё одна статья другой иранской группы была отозвана. Стоит относиться к шафрану с несколько большим скептицизмом до воспроизведения результатов в других странах.

Механизм

При гипоксии сафранал, ключевой компонент шафрана, предотвращает снижение мембранного потенциала митохондрий и активацию лактатдегидрогеназы. Однако при приёме людьми 56 или 84 мг шафрана сафранал не обнаруживается в плазме, что ставит под вопрос, достигает ли он мозга, хотя не исключает, что он захватывается печенью и оказывает позитивные эффекты оттуда.

С другой стороны, кроцетин из шафрана достигает ~1,2 мкмоль/л в крови после этих доз и у крыс попадает в мозг. Концентрация в 50 раз выше этой защищает клетки от гипоксии, сохраняя производство АТФ и снижая производство лактата. Однако это далеко от достижимого при дозах из исследований на людях.

1,2 мкмоль/л довольно близко к 1,6 мкмоль/л, при которых наблюдается 50%-я оккупация сигма-1 рецепторов. Как я объяснял в статье «SSRI — это митохондриальные препараты», активация сигма-1 рецептора может объяснять защитные эффекты от гипоксии. Учитывая точное совпадение потенциала связывания с сигма-1 и плазменных концентраций при человеческой дозировке, а также позитивные результаты исследований, это предполагает, что эксперименты с гипоксией могли использовать избыточные дозы без поиска минимально эффективных, и поддерживает возможность, что шафран помогает при депрессии прежде всего через защиту митохондрий от гипоксии.

Мелатонин

Мета-анализ 2014 года десяти исследований мелатонина длительностью от 2 недель до 3,5 лет в дозах 0,5–6 мг/сут включил шесть исследований, показавших снижение депрессивных баллов мелатонином, но ни в одном он не превзошёл плацебо, и объединённый результат тоже не превзошёл.

Однако позже в том же году та же группа опубликовала исследование, показавшее, что 6 мг мелатонина за час до сна каждый вечер в течение недели перед операцией при раке молочной железы и 12 недель после снизили риск развития депрессии на 75%.

Более недавнее исследование другой группы с 20 мг/сут за час до сна в течение 10 дней во время химиотерапии рака молочной железы снизило депрессивные баллы, тогда как в группе плацебо они выросли, — разница 66% к концу 10 дней.

Почему замедленное высвобождение не работает

Наиболее дозированное негативное исследование из мета-анализа 2014 года использовало 6 мг мелатонина замедленного высвобождения на ночь в течение 4 недель у людей с большим депрессивным расстройством (75% женщин). Ни одно из успешных исследований не использовало замедленное высвобождение.

Авторы негативного исследования, по-видимому, считали, что мелатонин релевантен для сна, а не для поддержки митохондриальной функции, и это непонимание, вероятно, определило выбор замедленного высвобождения, который и определил негативный результат. Быстрый клиренс мелатонина из плазмы обусловлен захватом в клетку, включая захват в митохондрии, где мелатонин играет особую роль в поддержке энергообмена при гипоксии, что чрезвычайно релевантно для предотвращения депрессии. Поскольку именно избыток мелатонина сверх нормальных уровней смещает его к митохондриальному захвату, замедленное высвобождение должно давать наименьшую пользу для митохондрий, несмотря на более длительное содействие сну.

Нельзя сказать из этих исследований, есть ли что-то специфичное в пациентках с раком молочной железы, делающее их восприимчивыми к пользе мелатонина, или дело просто в дозе (≥6 мг без замедленного высвобождения). Однако важность быстрого захвата избыточного мелатонина в митохондрии и значимость митохондриальной функции для защиты от депрессии благоприятствуют пользе быстро абсорбируемого высокодозного мелатонина. Нет обоснования для 20 мг вместо 6, но 6–20 мг — диапазон, использованный в успешных исследованиях.

Тем не менее тот факт, что триптофан столь же мощен и что это показано при обычной депрессии (а не при профилактике ситуационной депрессии из-за лечения рака молочной железы), и что триптофан — предшественник мелатонина, указывает, что повышение потребления белка должно быть первой линией защиты.

Цинк

Единственное иранское исследование показало, что 30 мг цинка в форме глюконата цинка ежедневно в течение 12 недель у мужчин и женщин с избыточным весом/ожирением привели к 43%-му снижению средних депрессивных баллов по сравнению с плацебо к концу исследования. Их сывороточный цинк был в районе 70 мкг/дл, что оправдывает добавку цинка. Это может указывать, что средний депрессивный человек (в Иране, по крайней мере) достаточно дефицитен по цинку, чтобы добавка цинка принесла пользу. Цинк следует измерять в плазме, а не в сыворотке, но любой с плазменным цинком около или ниже 70 мкг/дл, вероятно, получит пользу для депрессии от добавки цинка. Скорее всего, это справедливо в целом для коррекции любого субоптимального нутритивного статуса.

Лаванда и экстракт повилики

Единственное иранское исследование показало, что экстракт лаванды эквивалентен 20 мг циталопрама через 6 недель. Однако группы плацебо-только не было, что затрудняет выводы. Экстракт лаванды и повилики готовился кипячением 15 г цветков лаванды в 400 мл дистиллированной воды в течение 30 минут, процеживанием, затем замачиванием 15 г молотой повилики на ночь и повторным процеживанием. Участники получали 5 мл каждые 12 часов — экстракт из 375 мг каждого компонента.

Лаванда, по-видимому, не ингибирует моноаминоксидазу, оказывает некоторый антагонизм к NMDA-глутаматным рецепторам и слабое ингибирование транспортёров серотонина. Повилика богата флавоноидами (кверцетин и др.) с ингибированием МАО-A. Кверцетин имеет смешанные позитивные и негативные эффекты на митохондрии при гипоксии.

Вероятно, повилика может действовать как мягкий стимулятор, а лаванда — как успокаивающее средство, но исследований недостаточно для центральной позиции в протоколе из-за мягких лекарственноподобных эффектов и отсутствия чёткого воздействия на митохондриальную дисфункцию, связанную с депрессией.

Эллаговая кислота и гранат

Единственное иранское исследование показало, что 180 мг эллаговой кислоты за 12 недель привели к 20%-му снижению депрессивных баллов. Этот эффект невелик, но может быть релевантен в комбинации с другими компонентами. Эту дозу можно получить из ~350 мл гранатового сока.

Эллаговая кислота, как показано, нарушает митохондриальную функцию в раковых клетках. Как я описал в статье «Является ли уролитин А идеальной добавкой для долголетия?», уролитин А — метаболит эллаговой кислоты, вырабатываемый кишечной микробиотой, — нарушает митохондриальную функцию, прежде чем улучшить её, вероятно, как адаптивный ответ на стресс, в итоге увеличивающий митохондриальный биогенез.

Эллаговая кислота ингибирует МАО-B на 50% при концентрации в 5 раз выше, чем достигаемая в плазме после гранатового сока, что предполагает мягкий МАО-ингибирующий эффект.

Это указывает, что гранатовый сок может быть использован как «пик-ми-ап», но вряд ли принесёт пользу митохондриальной функции за пределами 12-недельного курса, стимулирующего митохондриальный биогенез в ответ на стресс. Является ли нерешённая депрессия правильным местом для этого — вопрос спорный.

Зверобой (Saint John's Wort)

Зверобой имеет обширный массив литературы в свою поддержку, но занимает в протоколе позицию последнего средства.

Мета-анализ 27 исследований с 3808 пациентами поддерживает зверобой как монотерапию с почти идентичной эффективностью SSRI при использовании 4–12 недель, но с 41%-м снижением частоты прекращения из-за побочных эффектов. Клинические рекомендации: «цветки зверобоя в дозах 600–1800 мг (экстракт 3:1–7:1) в день, стандартизированные до ~0,2–0,3% гиперицина и/или 5–6% гиперфорина, рекомендуются для монотерапии лёгкой-умеренной депрессии».

Почему — последнее средство?

Зверобой мало смысла использовать как замену SSRI, если он по сути является примером близкородственного класса SNRI. Фармакологические исследования показывают, что это умеренный ингибитор моноаминоксидазы и мощный ингибитор обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина. Он может также активировать сигма-1 рецептор — мощный митохондриальный эффект, проявляемый в различной степени разными SSRI. Блокируя клеточный захват серотонина, мы ожидали бы, что он окажет те же эффекты на митохондриальную функцию, что и SSRI в целом.

Синдром отмены

Действительно, у этого растения может быть синдром отмены, аналогичный SSRI. Описан случай: 58-летняя женщина принимала 1800 мг трижды в день в течение 32 дней. У неё развилась фотосенсибилизация, и она прекратила приём. В течение 24 часов появились тошнота, анорексия, сухие позывы к рвоте, головокружение, сухость во рту, жажда, озноб и крайняя усталость. Пик пришёлся на 3-й день, улучшение началось на 8-й день, потеря веса составила ~4 кг.

В телефонном опросе 43 человек, принимавших зверобой, 13 (46%) развили симптомы отмены. Девять были вынуждены возобновить приём, один — симптомы ушли за неделю, два — за 2–3 недели, один — страдал на момент опроса.

20 из них сообщили о побочных эффектах: 4 — фотосенсибилизация, 8 — желудочно-кишечные расстройства, 10 — нарушения сна, 2 — усталость, 7 — тревога и беспокойство, 1 — сексуальная дисфункция. Среди пяти, использовавших его с другими серотонин-модулирующими препаратами, у двоих развился серотониновый синдром.

39 использовали зверобой вместе с выдержанными мясом и сырами или безрецептурными препаратами от кашля и простуды; у двоих остро развились прилив жара и стучащая головная боль. Один потерял сознание после комбинации с алкоголем.

Исторический контекст

Зверобой традиционно имел множество применений, и в некоторых регионах использовался против зимней меланхолии — раннего названия сезонного аффективного расстройства. Обоснование: он цвёл в день летнего солнцестояния, в праздник Иоанна Крестителя. Поскольку зима вызывала депрессию от недостатка света, этот жёлтый цветок «захватывал» солнечный свет с летнего солнцестояния, чтобы его можно было принимать зимой.

Это в целом согласуется с тем, что свет — основной ежедневный индуктор синтеза серотонина, а активация сигма-1 — основной химический способ индуцировать синтез серотонина. Связь света и серотонина шире коррелирует с тем, что серотонин защищает от гипоксии: когда мы пробуждаемся, мы мгновенно испытываем «относительную гипоксию», пока митохондриальная функция не поднимется для адаптации к более высокому метаболическому запросу бодрствования.

Некоторые родственники зверобоя традиционно использовались как абортивные средства, что согласуется со связью SSRI с врождёнными дефектами.

Если рассмотреть исследования в историческом контексте: традиционные цветочные препараты имели более низкие дозы, а использование от зимней меланхолии ограничивало длительность приёма 12 неделями.

Это резко контрастирует с современной диагностической рамкой, которая идентифицирует людей как «депрессивных», а не идентифицирует «меланхолию» как нечто, вызванное «временным дефицитом солнечного света». В современной рамке факт, что человек «является» «депрессивным», ведёт к лечению человека, а не к решению проблемы. Поэтому медицина назначает людям SSRI на годы, что не имеет никаких оснований в литературе РКИ и связано с ужасающим заключением людей под угрозой тяжёлой и затяжной абстиненции.

Таким образом, зверобой следует использовать, когда менее лекарственноподобные воздействия не дали результата, а его доза должна быть ограничена нижним пределом эффективного диапазона, а длительность — 12 неделями.

Что не вошло в финальный рецепт

Метиленовый синий в дозе 15 мг/сут снижает депрессивные баллы при тяжёлой депрессии на 33–62% в зависимости от шкалы по сравнению с плацебо. Однако он не включён в протокол, поскольку как синтетический краситель, широко используемый в медицине, для наших целей считается лекарством. Его эффект, вероятно, обусловлен ингибированием моноаминоксидазы.

Повторная транскраниальная магнитная стимуляция эффективна, но обычно снимает лишь пару баллов со средних депрессивных шкал — гораздо меньший эффект, чем у всего включённого в протокол.

Электросудорожная терапия вызывает ремиссию у 52% случаев депрессии, но также вызывает 19%-е снижение общей когнитивной функции, обусловленное до 37%-м снижением субшкалы «обучения», причём самое длительное исследование показало 24%-е снижение способности к обучению, сохраняющееся два года. Хотя это может иметь смысл, когда всё остальное не помогает, компромисс в виде стойкого когнитивного дефицита должен делать это почти последним средством.

«Средиземноморская диета» в единственном РКИ vs «социальная поддержка» привела к 25%-му снижению депрессивных баллов по сравнению с социальной поддержкой и 40%-му снижению от исходного уровня. Диета включала цельнозерновые, овощи, фрукты, бобовые, нежирные несладкие молочные продукты, порцию сырых несолёных орехов в день, минимум 2 порции рыбы в неделю, 3–4 порции нежирного красного мяса, 2–3 порции курицы, до 6 яиц в неделю и до 3 столовых ложек оливкового масла в день. Хотя это, вероятно, существенное улучшение качества питания, невозможно сказать, какие именно элементы были полезны, какие — вредны, а какие — нейтральны.

Пробиотики в мета-анализе 4 исследований (преимущественно у женщин) показали некоторую пользу для когнитивных функций, но влияние на депрессию было незначительным.

Магний не превзошёл плацебо ни при 250 мг/сут за 8 недель, ни при инфузии 4 г за неделю. Это не значит, что магний бесполезен, если вам его не хватает, но приём магния просто потому, что вы в депрессии, не имеет высокой вероятности помочь.

B-витамины: мета-анализ 5 исследований B-комплекса и 1 исследования B12 не показал влияния на депрессию. Это не значит, что рациональная оптимизация каждого B-витамина у нуждающихся не поможет, но приём B12 или B-комплекса просто из-за депрессии не имеет высокой вероятности помочь.

Selexin (лавандовая добавка): мета-анализ 5 исследований (фокус на тревоге) показал снижение депрессивных баллов выше плацебо, но с малыми размерами эффектов.

Родиола: хотя один обширный мета-анализ предложил её эффективность, другой нашёл доказательства недостаточными для рекомендации. Из двух исследований одно не нашло разницы ни родиолы, ни сертралина с плацебо, а другое показало лишь общую тенденцию к дозозависимому снижению — без статистической значимости и без крупных различий.

Непета (кошачья мята) и комбинация витамина D и цинка — каждая с одним иранским исследованием, что заслуживает скептицизма. Исследование витамина D+цинк особенно плохо представлено, так как не сообщает исходные или конечные депрессивные баллы, а лишь изменение, что позволяет воспользоваться статистическим артефактом (регрессией к среднему).

Каркас рецепта

Перевод: Углеводная НЕзависимость.