Метформин vs рапамицин vs NAD+ бустеры: три кандидата в геропротекторы
Геропротекторы — молекулы, нацеленные на конкретные механизмы старения: mTOR-сигналинг, клеточную энергетику, сенесценцию. Не витамины и не антиоксиданты широкого спектра.
Три кандидата обсуждаются чаще остальных: метформин, рапамицин и NAD+ бустеры (NMN, NR). Ни один не является доказанным антивозрастным препаратом. Но данные накапливаются.
Контекст: столпы старения
Lopez-Otin et al. (Cell, 2013; обновлённая версия — 2023) описали ключевые механизмы старения: геномная нестабильность, эпигенетические изменения, дисрегуляция сигналинга нутриентов (mTOR, AMPK, инсулин/IGF-1), митохондриальная дисфункция, клеточная сенесценция, хроническое воспаление (inflammaging). Каждый из трёх кандидатов затрагивает несколько путей. Но затрагивать путь и доказать эффект — разные вещи.
Метформин: активатор AMPK
Механизм
Метформин — препарат первой линии при диабете 2 типа (с 1950-х). Мишень — AMPK (АМФ-активируемая протеинкиназа). Метформин частично ингибирует комплекс I митохондрий, повышает соотношение АМФ/АТФ, активирует AMPK:
- Ингибирование mTOR (мишень рапамицина) — снижает клеточный рост, запускает аутофагию
- Снижение системного воспаления — через подавление NF-kB
- Улучшение чувствительности к инсулину — снижение глюкозы натощак (в среднем на 1,0–1,5 ммоль/л у диабетиков)
Доказательная база
Наблюдательные данные — сильные. Баннистер и соавторы (Bannister et al., Diabetes Obes Metab, 2014): диабетики на метформине жили дольше здоровых людей. Мета-анализ Кэмпбелла (Campbell et al., Ageing Res Rev, 2017): HR 0.93 (95%CI 0.88–0.99) по сравнению с недиабетиками.
РКИ — пока нет. TAME (Targeting Aging with Metformin) готовится к набору, результатов нет. Все текущие данные — наблюдательные.
Ограничения
- Нет РКИ-данных для здоровых людей
- Гастроинтестинальные побочные эффекты (диарея, метеоризм) — до 25% пациентов
- Дефицит витамина B12 при длительном приёме
- Возможное снижение эффекта физических тренировок на митохондриальную адаптацию (Konopka A.R. et al., Aging Cell, 2019)
Рапамицин: ингибитор mTOR
Механизм
Рапамицин (сиролимус) — иммуносупрессант, открытый в почве острова Пасхи (1972). Мишень — mTOR, центральный регулятор клеточного роста. Рапамицин преимущественно ингибирует mTORC1:
- Запуску аутофагии — клетка начинает «перерабатывать» повреждённые органеллы
- Снижению клеточной сенесценции — меньше «зомби-клеток», выделяющих воспалительные факторы (SASP)
- Подавлению избыточной пролиферации — потенциально снижает риск онкологии
Доказательная база
Животные — самые сильные данные. Harrison et al. (Nature, 2009): рапамицин увеличил продолжительность жизни мышей на 9–14%, даже при позднем начале (эквивалент ~60 лет). Первый случай, когда фармпрепарат продлил жизнь генетически нормальных млекопитающих.
Люди — ограничено. Mannick et al. (Sci Transl Med, 2014): низкие дозы эверолимуса (аналог рапамицина) улучшили иммунный ответ у пожилых на ~20%. Контринтуитивно: иммуносупрессант улучшил иммунитет. Вероятно, низкие дозы ингибируют mTORC1, не затрагивая mTORC2.
PEARL trial — исследование низких доз рапамицина у здоровых пожилых. Данные ожидаются.
Ограничения
- Иммуносупрессия при высоких дозах (одобрен только для трансплантологии/онкологии)
- Нет долгосрочных данных о безопасности низких доз у здоровых
- Побочные: повышение глюкозы натощак, дислипидемия
- Трансляция с мышей на людей — открытый вопрос
NAD+ бустеры: NMN и NR
Механизм
NAD+ (никотинамидадениндинуклеотид) — кофермент, участвующий в сотнях реакций. С возрастом уровень NAD+ снижается. NMN (никотинамид мононуклеотид) и NR (никотинамид рибозид) — предшественники NAD+, восполняющие дефицит. Повышение NAD+ активирует сиртуины (SIRT1-7):
- Митохондриальный биогенез — создание новых митохондрий
- Репарацию ДНК — через PARP-1
- Эпигенетическую стабильность — деацетилирование гистонов
- Устойчивость к окислительному стрессу
Доказательная база
Доклиника — сильная. Yoshino et al. (Cell Metabolism, 2011): NMN восстанавливает NAD+ у старых мышей, улучшает чувствительность к инсулину и энергетический обмен.
Клиника — неоднородная. Yoshino et al. (Science, 2021): NMN улучшил чувствительность к инсулину в мышцах у женщин в постменопаузе с предиабетом. Первое качественное РКИ с метаболическим эффектом. Но другие исследования показали повышение NAD+ в крови без клинического эффекта. Вопрос тканевой доставки остаётся открытым.
Ограничения
- Биодоступность: сколько перорального NMN/NR достигает тканей — неясно
- Продаются как БАДы без контроля качества
- Нет долгосрочных данных о безопасности
- Теоретический вопрос: может ли NAD+ «подпитывать» и предраковые клетки?
- Стоимость: 3 000–10 000 руб./мес.
Сравнительная таблица
| Параметр | Метформин | Рапамицин | NAD+ бустеры (NMN/NR) |
|---|---|---|---|
| Основной механизм | AMPK активация → mTOR ингибирование | Прямое ингибирование mTORC1 | Восполнение NAD+ → активация сиртуинов |
| Данные на животных | Умеренные | Сильные (Harrison et al., Nature, 2009) | Сильные (Yoshino et al., Cell Metabolism, 2011) |
| Данные на людях | Большие наблюдательные когорты, нет РКИ для здоровых | Одно РКИ с аналогом (Mannick, 2014), PEARL trial | Одно РКИ (Yoshino, Science, 2021), результаты неоднородны |
| Регуляторный статус | Рецептурный препарат (диабет 2 типа) | Рецептурный (трансплантология, онкология) | БАД (не регулируется) |
| Основные риски | ЖКТ-побочки, дефицит B12 | Иммуносупрессия, дислипидемия | Неизвестная долгосрочная безопасность |
| Доступность | Высокая (~200 руб./мес.) | Низкая (рецепт + off-label) | Средняя (3 000–10 000 руб./мес.) |
| Уровень доказательности | Средний (большие данные, но наблюдательные) | Средний (сильные животные, слабые человеческие) | Низкий–средний (сильные доклинические, слабые клинические) |
Что общего у всех трёх
Все три затрагивают пересекающиеся пути. AMPK и mTOR — антагонисты. NAD+ через сиртуины тоже активирует AMPK. Это три точки входа в одну сеть клеточного сенсинга энергии. Голодание и физическая нагрузка модулируют ту же сеть — без фармакологии.
Честный вывод
Ни один из трёх кандидатов не является доказанным геропротектором у людей. Метформин ждёт TAME. Рапамицин впечатляет на мышах, но безопасность низких доз у людей не установлена. NAD+ бустеры — привлекательная логика, нестабильные клинические данные.
«Потенциально интересен» и «доказанно работает» — между ними годы исследований.
Физическая активность, мышечная масса, контроль метаболизма (глюкоза натощак < 5,6 ммоль/л, инсулин < 10 мкЕд/мл, триглицериды < 1,7 ммоль/л) имеют значительно более сильную доказательную базу, чем любая фармакология.
Следим за TAME, PEARL и новыми данными по NMN.
Источники:
- Harrison D.E. et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature, 2009; 460(7253):392-5
- Yoshino J. et al. Nicotinamide mononucleotide, a key NAD+ intermediate, treats the pathophysiology of diet- and age-induced diabetes in mice. Cell Metabolism, 2011; 14(4):528-36
- Yoshino M. et al. Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science, 2021; 372(6547):1224-1229
- Bannister C.A. et al. Can people with type 2 diabetes live longer than those without? Diabetes, Obesity and Metabolism, 2014; 16(11):1165-73
- Campbell J.M. et al. Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing. Ageing Research Reviews, 2017; 40:31-44
- Mannick J.B. et al. mTOR inhibition improves immune function in the elderly. Science Translational Medicine, 2014; 6(268):268ra179
- Lopez-Otin C. et al. The Hallmarks of Aging. Cell, 2013; 153(6):1194-1217
- Lopez-Otin C. et al. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell, 2023; 186(2):243-278
