Cell 2024: как метформин омолодил мозг макак на 6 лет

В ноябре 2024 года журнал Cell опубликовал работу, которая заставила пересмотреть границы возможного: 40 месяцев контролируемого эксперимента на приматах показали, что метформин способен обращать вспять эпигенетические часы мозга. Не замедлять — обращать.

Это не мыши и не ретроспективные данные. Это первое долгосрочное контролируемое исследование метформина и старения на приматах.

Почему это исследование важно

До 2024 года данные о метформине и старении делились на три категории.

Первая — наблюдательные когорты. Парадокс Баннистера (2014): диабетики на метформине живут дольше здоровых людей того же возраста. Впечатляет, но наблюдательные данные подвержены систематическим ошибкам — и не доказывают причинно-следственную связь.

Вторая — эксперименты на грызунах. Мыши, получающие метформин, живут дольше контрольных. Но мыши живут 2 года и метаболически далеки от человека. Трансляция результатов — всегда вопрос.

Третья — маленькие клинические исследования на людях. MILES (14 участников), эпигенетические исследования на малых выборках. Интересные сигналы, но статистическая мощность недостаточна.

Работа Yang, Liang и соавторов заполнила пробел между мышами и людьми: долгосрочное контролируемое исследование на приматах с мультиомиксным анализом множества типов тканей (Yang et al., Cell, 2024; 187(22):6358-6378).

Подпишитесь на нас в MAX Новые статьи, разборы исследований и метаболические лайфхаки

→

Дизайн исследования

Исследователи использовали яванских макак (Macaca fascicularis) — приматов с ~93% геномным сходством с человеком.

Параметры эксперимента:

• Длительность: 40 месяцев (более 3 лет)
• Животные: самцы яванских макак среднего возраста
• Группы: метформин vs контроль
• Методы анализа: транскриптомика, эпигеномика (ДНК-метиломика), протеомика, метаболомика
• Ткани: множество типов тканей — от мозга и печени до скелетных мышц и жировой ткани

Мультиомиксный подход — ключевое отличие этой работы. Не один-два биомаркера, а комплексная карта молекулярных изменений во всех основных органах.

Обезьяньи часы старения

Одно из методологических достижений работы — создание приматоспецифических эпигенетических часов. Что это значит?

Эпигенетические часы — алгоритмы, оценивающие биологический возраст по паттерну метилирования ДНК. У людей наиболее известны часы Хорвата (Horvath, Genome Biology, 2013) и Ханнума (Hannum et al., Molecular Cell, 2013). Они фиксируют химические модификации ДНК, которые закономерно меняются с возрастом и коррелируют со смертностью.

Часы Хорвата калиброваны на человеческие данные. Yang и соавторы разработали мультитканевые часы специально для яванских макак — на основе метиломных данных из десятков тканей. Это позволило оценить биологический возраст каждого органа отдельно.

Ключевые результаты

Эпигенетический возраст мозга регрессировал примерно на 6 лет. Мозг макак на метформине демонстрировал паттерн метилирования значительно более молодого биологического возраста. Для животных с продолжительностью жизни 25-30 лет это существенная цифра.

Органоспецифичность эффекта. Не все органы реагировали одинаково. Мозг показал наиболее выраженный ответ. Печень и почки — менее драматичный. Некоторые ткани не показали статистически значимых изменений. Метформин не действует «равномерно на всё тело» — у него есть тканевые предпочтения.

Активация пути Nrf2. Транскриптомный анализ показал усиление экспрессии генов, связанных с Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) — транскрипционным фактором, который управляет антиоксидантной защитой клетки.

Nrf2 регулирует экспрессию более 200 генов, связанных с нейтрализацией активных форм кислорода, детоксикацией и митохондриальной защитой. Его активация в мозге макак на метформине может объяснять нейропротективный эффект — именно окислительный стресс считается одним из ключевых драйверов нейродегенерации.

Снижение маркеров клеточного старения. В нескольких тканях наблюдалось уменьшение количества сенесцентных клеток — клеток, которые прекратили деление, но продолжают секретировать провоспалительные молекулы (SASP — senescence-associated secretory phenotype). Накопление таких клеток с возрастом — одна из характеристик биологического старения.

Метаболические улучшения на системном уровне. Маркеры метаболического здоровья — чувствительность к инсулину, липидный профиль, воспалительные маркеры — улучшились в группе метформина. Это согласуется с механизмом действия через AMPK (АМФ-активируемую протеинкиназу), описанным ранее.

Nrf2: почему мозг реагирует сильнее

Мозг потребляет ~20% кислорода организма при массе ~2% от тела. Нейроны особенно уязвимы к окислительному стрессу из-за высокого содержания полиненасыщенных жирных кислот и ограниченной регенерации.

Nrf2 — основная система антиоксидантной защиты. Его активация метформином может объяснять, почему мозг показал наиболее выраженное «омоложение». Наблюдательные данные на людях также указывают на связь метформина со сниженным риском нейродегенерации, хотя эти данные требуют осторожной интерпретации.

Ограничения исследования

Несмотря на значимость, работа Yang et al. имеет серьёзные ограничения, которые авторы честно признают.

Маленькая выборка. Приматные исследования дороги и сложны. Статистическая мощность при малых выборках — всегда вопрос.

Только самцы. Половые различия в метаболизме хорошо задокументированы. Экстраполяция на самок и женщин требует отдельных данных.

Видовые различия. Геномное сходство 93% означает, что 7% генома различается. Метаболические пути могут регулироваться иначе.

Эпигенетические часы — не прямое измерение здоровья. «Обращение часов» не гарантирует функционального омоложения. Биологический возраст по метилированию и реальное состояние — не тождественные понятия.

Нет данных о продолжительности жизни. Жили ли макаки на метформине дольше — неизвестно. Эпигенетическое «омоложение» — суррогатная конечная точка.

Контекст: TAME и перспективы

Работа Yang et al. — одна из ключевых предпосылок для исследования TAME (Targeting Aging with Metformin) — первого рандомизированного клинического исследования на людях, где старение рассматривается как целевой процесс.

TAME планирует 3000 участников 65-79 лет без диабета. Конечная точка — кластер возрастных заболеваний. Приматные данные Yang et al. усиливают обоснование: если метформин обращает эпигенетическое старение мозга у макак, логично проверить это на людях.

Но между приматным и клиническим исследованием — дистанция, которую нельзя преодолеть одним прыжком. Пока результатов TAME нет, всё остальное — предварительные данные.

Заключение

Yang et al. в Cell — самое масштабное контролируемое исследование метформина и старения на приматах. Мультиомиксный подход, 22 органа, приматоспецифические часы — методологическая планка высока.

Результаты интригуют: обращение эпигенетического возраста мозга на ~6 лет, активация Nrf2, снижение клеточного старения. Но интерпретировать их следует с ограничениями: малая выборка, только самцы, суррогатные конечные точки.

Это не доказательство того, что метформин «омолаживает мозг человека». Это сильный сигнал, обосновывающий проверку на людях. Именно для этого существует TAME.

Следим за TAME.